Hallan un nuevo biomarcador de la enfermedad de Alzheimer gracias a la técnica CRISPR

El objetivo de la investigación llevada a cabo en los laboratorios del IBPM, Instituto Universitario de Biomarcadores de Patologías Moleculares, es desarrollar un modelo para estudiar la enfermedad de Alzheimer (EA) de origen esporádico, es decir, que no se debe a una mutación genética hereditaria. Mientras que el tipo de Alzheimer familiar o hereditario es responsable de alrededor del 5% de casos, se cree que en un 95% la  enfermedad de Alzheimer tiene un origen desconocido o esporádico.

“En el Alzheimer de origen familiar ya existen modelos animales, puesto que conocemos qué genes están ligados a esta enfermedad. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer de origen desconocido no hay hasta la fecha modelos que nos permitan estudiar el desarrollo de la enfermedad”, ha explicado Francisco Javier Martín-Romero, uno de los autores de la investigación.

Los investigadores extremeños han analizado en cultivo muestras de tejido de cerebro dañado de una región del Hipocampo llamada Giro Dentado, que es donde se observan inicialmente las alteraciones provocadas por el Alzheimer. Estas muestras clínicas las han analizado y comparado con tejido sano de pacientes con la misma edad. Como resultado de este estudio comparativo, los científicos han hallado una deficiencia de la proteína STIM1 en tejidos cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

“Llevamos trabajando 10 años con esta proteína, pero no esperábamos estos resultados en el Alzheimer esporádico”, ha matizado Martín-Romero. El siguiente paso de los investigadores ha sido observar la implicación de esta proteína STIM1 en la neurodegeneración de la célula neuronal, y lo han realizado mediante el sistema de edición genética CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, conocido como “el corta y pega genético”. Los investigadores han aplicado una estrategia para eliminar la expresión del gen STIM1 en la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y por la edición del genoma a través de CRISPR / Cas9, mediante un modelo in vitro para examinar el fenotipo de las células neuronales deficientes en STIM1.

“Utilizamos de manera regular la técnica CRISPR en la Facultad de Ciencias de la UEx, ya que tiene la gran ventaja de que el genoma permanece estable a pesar del corte en el ADN. En este caso concreto, el procedimiento CRISPR silencia el gen que permite la expresión de la proteína STIM1 en la neurona. Así, hemos podido simular lo que ocurre en la neurona sin esa proteína y hemos observado alteraciones muy similares a lo que sucede en los tejidos con Alzheimer”, ha subrayado el investigador. Hasta ahora no se conocían los efectos de la deficiencia de esta proteína crítica en el Alzheimer esporádico, por lo que esta investigación aporta un nuevo biomarcador de la enfermedad, es decir, un indicador del estadio del proceso neurodegenerativo.

Una de las alteraciones observadas, debido a la deficiencia de STIM1, se produce en el transporte de iones de calcio a través de la membrana plasmática de las neuronas. “Este calcio es necesario para que la célula desarrolle todas sus funciones, y una alteración en este proceso afecta a toda la fisiología de la célula provocando finalmente su muerte. La célula no es capaz de frenar el transporte de calcio, que se encuentra desregulado y fuera de control”, ha señalado Martín-Romero. El investigador destaca que este transporte se produce a través de unos canales de calcio operados con voltaje, canales que se pueden bloquear con fármacos basados en Dihidropiridina, una molécula bloqueadora de los canales de calcio tipo L, sensibles al voltaje. En este sentido, el equipo de investigadores ha sido capaz de frenar in vitro la muerte celular con fármacos basados en dihidropiridina debido a su acción bloqueadora, lo que supone una novedad importante en el tratamiento del Alzheimer.

El siguiente paso de los investigadores del IBMP es trabajar con células madre pluripotentes y diferenciarlas en neuronas, primero de ratones y luego humanas, de manera que se pueda desarrollar un modelo. Esto permitirá describir cómo la ausencia de estímulo o disminución de la proteína STIM1 condiciona el envejecimiento celular en la enfermedad de Alzheimer esporádica.

Referencia:

Carlos Pascual-Caro, María Berrocal, Aída M. López-Guerrero, Alberto Álvarez-Barrientos, Eulalia Pozo-Guisado, Carlos Gutiérrez-Merino, Ana M. Mata, Francisco Javier Martín-Romero. “STIM1 deficiency is linked to Alzheimer’s disease and triggers cell death in SH-SY5Y cells by upregulation of L-type voltage-operated Ca2+ entry”. Journal of Molecular Medicine (2018) 96:1061–1079. https://doi.org/10.1007/s00109-018-1677-y